Rákkutató magyar fiatalokat támogatnak londoni befektetők

Egymilliárd forintot kapott londoni befektetőktől a budapesti Turbine, amely ritka jelenség a hazai a startupvilágban: orvosok, biológusok és technológiai szakértők gépi intelligenciával és felhőszámítással keresik a rák ellenszerét. Az alapítókkal, Nagy Szabolcs vezérigazgatóval, Szalay Kristóf technológiai igazgatóval és Veres Dániel tudományos és orvosi vezetővel beszélgettünk a cég átalakulásáról, a gyógyszeripar kihívásairól, valamint a rákkutatás helyzetéről.

Nagy Szabolcs: Eleinte egy olyan idillikus jövőt képzeltünk el, amiben technológiát fogunk építeni, ami majd nagyon hasznos lesz a gyógyszeripari cégeknek, és meg fognak bízni bennünk annyira, hogy a stratégiai partnereik legyünk. Ahhoz értünk a leginkább, hogy a biológiát és a technológiát összeillesszük, és úgy gondoltuk, a számítógépes rendszerünket fogjuk örök életünkben fejleszteni.

Az elmúlt két évben kiderült, hogy a gyógyszeripari cégek tényleg tök lelkesek a technológiánkkal kapcsolatban, több mint tíz projektet zártunk le velük, és volt egy csomó érdekes új felfedezés, amelyekről bebizonyították, hogy valóban igazak. Ezek közül néhányra már klinikai kutatásokat indítottak. Ugyanakkor arra jöttünk rá, hogy amíg szolgáltatók vagyunk, mindig egy olyan vödörben maradunk, amiből nagyon nehéz kimászni. Mindig úgy fognak tekinteni ránk, hogy adtunk egy értékes szolgáltatást, és kapunk cserébe egy kis készpénzt. Ez nekünk is jó volt arra, hogy a csapatot elkezdjük felépíteni. Amikor utoljára beszéltünk, még 18-an voltunk, most 50-en. Így viszont sosem fognak minket beengedni a belső körökbe, ahol az igazán fontos döntéseket hozzák meg egy gyógyszer jövőjéről.

Mi ezt az egész technológiát azért kezdtük kifejleszteni, hogy hatásosabb gyógyszereket hozzunk létre a betegeknek, amelyek tényleg működnek, és ehhez ott kell lennünk a belső döntéshozói körökben. A kezdetekben azt gondoltuk, hogy majd organikus fejlődéssel jutunk el oda, először csak egy-két problémát oldunk meg, utána már mindenen együtt fogunk dolgozni, de azt láttuk, hogy van egy üvegplafon, amin nem lehet átmászni.

Arra jutottunk, hogy csak akkor tudunk áttörni, ha mi magunk is biotechnológiai céggé válunk, és arra használjuk fel a technológiánkat, hogy az ötleteinkből saját gyógyszereket építsünk.

Szalay Kristóf: Egy pici gyógyszercég leszünk, ami nem azt jelenti, hogy mi fogjuk megcsinálni a gyógyszereket, onnantól kezdve, hogy kitaláljuk a molekulát, egészen odáig, hogy már a piacon van, és esetleg emberek millióinak adjuk oda; de a folyamatba nem a végén csatlakozunk be, hanem az elején. Nagyon más az alkupozíció, ha a nevünk rajta van a szabadalmon, amiből az egész fejlesztés kiindult.

Veres Dániel: Gyakorlatilag a racionális gyógyszertervezést szeretnénk megvalósítani. A nagy gyógyszeripari cégek nem egészen így működnek. Van egy nagyon széles kör, mondjuk 100 gyógyszerjelölt molekula, és abból jó esetben 3-4 eljut odáig, hogy elfogadják. Az lenne a feladatunk, hogy a mesterséges intelligencián alapuló platformunkkal 60-ból meg tudjuk csinálni azt a 3-4-et, azaz jóval magasabb legyen a sikerráta. Az utóbbi fél év eredménye, hogy létrejött egy saját gyógyszerfejlesztési vonal a cégben, és emellett még megvannak a gyógyszeripari együttműködések, mint eddig, de ezek ma már inkább partneri kapcsolatok, nem projekt alapúak.

Ez tisztán üzletileg alakítja át a céget, vagy más eszközöket is behoz?

Nagy Szabolcs: A cég is változik abból fakadóan, hogy a számítógépes technológia fejlesztésében vagyunk komfortosak, ehhez most meg kell tanulni gyógyszert kutatni és megtervezni egy kísérletsorozatot, ami eljuttat egy ötletet a betegekig. Ehhez be kell hozni új embereket, és ki kell építeni egy csapatot a szervezeten belül, akik ehhez értenek

Ez már konkrét labormunka lesz?

Veres Dániel: A labormunkát nem mi csináljuk meg házon belül. Mi odáig tervezünk eljutni, hogy van egy ötletünk, egy új célpont, egy új biomarker, egy új kombinációs terápia, és ezekről kell bebizonyítani, hogy működnek-e vagy sem. Együttműködünk a Semmelweis Egyetemmel, nekik küldjük el az ötletet, hogy egy adott sejtvonalon mit kell lemérni, tőlük visszakapjuk az eredményeket, és azok alapján haladunk tovább.

Ez a folyamat hogyan nézett ki eddig, a nagy gyógyszercégekkel?

Veres Dániel: Eddig a gyógyszeripari cégek adtak nekünk adatokat, megmondták, hogy mire kíváncsiak, mi dolgoztunk rajta 3-4 hónapot, adtunk nekik egy adatcsomagot, hogy tessék, szerintünk ezek a jó ötletek, ezekkel érdemes továbbmenni.

El voltatok zárva a további fejleményektől?

Veres Dániel: Nem teljesen, mindig utánajárunk, hogy mi volt az eredmény, hogy legalább annyit megtudjunk, hány százalékban sikerült valóban jó dolgot mondani, és tanuljunk belőle. De a döntéseket nem mi hoztuk. Az új felállásban mindent mi döntünk el.

Az lesz a végső cél, hogy legyen olyan gyógyszer a boltokban, amelynek a dobozán majd a ti nevetek szerepel?

Veres Dániel: Ez egy elég hosszú folyamat, és még nem tudjuk, hogy meddig fogunk eljutni. Ez attól függ, hogy mennyire potensek a jelöltjeink. Fut most egy programunk, amiről azt hittük, hogy csak gyakorlás lesz, de sokkal tovább eljutottunk vele, mint amire számítottunk. A sejtvonalas vizsgálatok azt mutatják, amit szerettünk volna látni, most továbbmegyünk, hogy megértsük a molekula biológiáját és kémiáját. Ha ez tényleg annyira potens, mint amilyennek gondoljuk, akkor simán eljuthat oda, hogy a végén eladjuk egy gyógyszercégnek. De nem mi fogjuk végigvinni a teljes folyamatot.

Szalay Kristóf: Az látszik, hogy a gyógyszergyárak nagyon vevők erre a fejlesztési modellre. Egyre kevesebb olyan belső gyógyszerfejlesztés van, amit a nulláról indítanak, ehelyett inkább megvásárolnak ígéretes gyógyszerjelölteket más cégektől, és ők viszik tovább, ők végzik már az emberes vizsgálatokat. Megvan ehhez az apparátusuk és a pénzük, viszont nem akkora a rizikó.

Jó is, hogy szóba került a rizikó, mert érezhetően nagyobb lesz a Turbine kockázata ebben a modellben.

Nagy Szabolcs: Valóban nagyobb rizikót vállunk azzal, hogy elvisszük egy-egy ötletünket az élő szervezeten lebonyolítandó tesztekig, viszont az a feltételezésünk, hogy a számítógépes modellünknek köszönhetően jobban értjük, hogy mit is csinál egy gyógyszer, melyik betegben fog beválni és melyikben nem, és ezzel a korai fejlesztési fázisnak kihúzzuk a méregfogát.

Ezért is volt nagyon fontos, hogy lezárjuk ezt a befektetési kört most. Amíg úgy működött a cég, hogy ha nem csinálunk meg jól egy projektet, és nem lesz sikeres, akkor nézhetjük a következő havi fizetéseket, addig nem lehetett bevállalni ezt a rizikót. Most, hogy mögénk állt a londoni Delin Ventures, lehetőséget kaptunk arra, hogy nagyobb rizikóval játsszunk.

Veres Dániel: A számítógépen egy óra alatt tudok generálni egy új jelöltet, és az lesz most egy érdekes kihívás, hogy ezután továbbmegyünk a gyógyszerfejlesztés következő fázisaiba, és azokat is optimalizálni kell.

Ahogyan Elon Musknak gyárat kell építeni a Teslához, hogy megérje, ugyanúgy nekünk is ki kell találni, hogyan fogunk majd kísérleteket csinálni. Úgy, hogy azok ugyanolyan gyorsak vagy gyorsabbak legyenek, mint ahogyan most a legjobb biotech cégek dolgoznak, és a gépi előnyünket meg tudjuk tartani később is a folyamatban.

Nagy Szabolcs: Azt feltételezzük, hogy mivel több részét átvállaljuk a folyamatnak, egészen más struktúrájú együttműködésünk lesz a gyógyszercégekkel. Lehet, hogy nem fizetnek majd nekünk előre, mint eddig, de ha bejön, amit mondtunk, akkor sokkal nagyobb, akár eurómilliós vagy euró tízmilliós tételeket fognak kifizetni. Az az elképzelésünk, hogy az együttműködéseink rövid-középtávon generálnak bevételt, a saját projektjeink viszont hosszú távon teremtenek cégértéket. Úgy gondoljuk, hogy racionálisabb lesz az egész folyamat.

Lényegében arról van szó, hogy egy öröklött módszerek nélkül működő, 21. századi gyógyszercéget hoztok létre?

Nagy Szabolcs: Pontosan. Sok cikk megjelent például a Novartis-Microsoft együttműködésről, és az is arról szól, hogy a Novartis szeretne egy adat alapú, racionális döntéshozatalra épülő kutatási szervezetet létrehozni. Ehhez nekik évek kellenek, és dollármillárdokat fognak elkölteni rá. Van egy új vezérigazgatójuk, aki zászlajára tűzte, hogy ők lesznek az első gyógyszercég, amely tényleg adat alapon működik.

Miért nehezebb nekik az átállás?

Nagy Szabolcs: Az egy több tízezer fős szervezet, amely valahogyan működött több évtizeden keresztül, és most azt mondják mindenkinek, hogy amit eddig csináltak, az nem volt optimális, csinálják teljesen másképp, adat alapon és racionálisan. Eközben egy csomó lábujjra rálépnek, így idő lesz, amíg átmegy a változás, és a nagyvállalati működés is lassítja a folyamatot. Amíg az emberek átállnak, és megismerik az új folyamatokat, az sok sok év lesz. Mi viszont csak így működtünk, és az a kérdés, hogy ha erre ráaggatjuk mindazt a gyógyszerfejlesztői tudást, amely mostanáig kialakult, akkor tudunk-e egy racionálisabb szervezetet létrehozni.

Voltak már hasonlóan nagy fordulatok a gyógyszeriparban, amikor a feje tetejére áll minden?

Veres Dániel: Sok ilyen váltás volt. Eleinte csak természetes alapú molekulákat vittek tovább, utána jött a kémiai szintézis, a célzott terápiák, a biológiai kezelések antitestekkel, most pedig már mérnökök által megtervezett T-sejtekről beszélünk. Régen valamilyen növényből kivontak valamilyen molekulát, most már teljes immunsejteket módosítanak, hogy azok jól működjenek. Ugyanakkor a gyógyszerészet, amióta csak létezik, a kémiáról szólt, és a számítógép alapú világ mindenkinek új, ebben a versenyben mindenki a nulláról indul. Ezért jó nekünk, hogy megvan a számítógépes platformunk, mert ez olyan előny, amit nehéz másnak újraépítenie. Viszont a gyógyszerkísérletekkel már nagyon sokan foglalkoztak a világon, be tudjuk húzni ezt a tudást.

Az segít, hogy van Magyarországon pár gyógyszeripari cég?

Veres Dániel: Azt reméljük, hogy segíteni fog. A kémiai és gyógyszerfejlesztési tudás jól elérhető, de a klinikai vizsgálatokban is nagyon nagy tudás van idehaza, és viszonylag könnyű vizsgálatokat szervezni. Az onkológiában viszont nem vagyunk túl jók.

A Turbine fókuszában megmarad az onkológia, a rákgyógyítás?

Nagy Szabolcs: A hosszú távú vízió mindig az volt, hogy az onkológiával kezdünk, tumorsejteket modellezünk, de a következő időszakban szeretnénk elkezdeni a tumorsejtek és az immunsejtek interakcióját modellezni. Utána, ha az megvan, elmehetünk az immunológia irányába.

Szalay Kristóf: A rák nagyon jó célpont a szimulációkhoz, mert az történik, hogy egy sejt valamilyen módon elromlik, és ennek számtalan módja lehet, minden egyes rák valahogy más. Nagyon nehéz egyesével visszafejteni, hogy pontosan mi romlott el, de a szimuláció ebben nagyon jó. Az immunrendszer is szimulációért vagy modellezésért kiált, mert alapvetően az is nagyon véletlenszerű. Pont azért működik jól a baktériumok ellen, mert egy gyorsított evolúció zajlik le: így tudja elpusztítani az idegen dolgokat. Az immunterápia nagyon érdekes terület, mert ahol hat, ott nagyon jól hat, de egy csomó esetben egyáltalán nem hat, és nagyon nehéz megmondani, hogy miért. Nincs egy jó biomarker, egy jelölőmolekula vagy -fehérje, amely előre jelezné, hogy az adott terápia fog-e működni vagy sem. Nem értjük pontosan, hogy mi történik.

Nektek az a fontos, hogy olyan gyógyszert állítsatok elő, ami a lehető legtöbb embernél működik, vagy az, hogy célzottabban, személyre szabottan  lehessen  gyógyítani?

Nagy Szabolcs: Mind a felügyelő szervek, mind a biztosítók részéről egyre nagyobb elvárás, hogy meg tudjuk mutatni, hogy amit csinálunk, az valóban a betegnek hasznára van. Ehhez pedig meg kell mutatni a betegcsoport határait, ahol még hasznos, és ahol már nem hasznos a gyógyszer.

A piac egyre jobban töredezik, egyre kisebb betegcsoportoknak készülnek gyógyszerek, ami a rákra különösen igaz, és alapvető kérdése a gyógyszerpiacnak, hogyan lehetne sokkal hatékonyabban gyógyszert fejleszteni.

Ha egy gyógyszert csak egy kisebb betegcsoportnak lehet beadni, akkor lehet, hogy nekik nagyon nagy a problémájuk, és magas árat lehet elkérni, de potenciálisan így is sokkal kisebb bevétele lesz a gyártónak, mint egy olyan gyógyszerrel, amely általánosan az emlőrákosokat célozta meg. A racionálisabb döntéshozatalnak, a rövidebb piacra viteli időnek és a kevesebb kudarcnak ebben van nagy jelentősége, hogy kisebb csoportoknak lehessen gazdaságosan létrehozni gyógyszereket.

Veres Dániel: 15-20 évvel ezelőtt a mellráknak 2-3 fajtája volt ismert, most már van vagy harminc molekuláris altípus. Régen úgy működtek a dolgok, hogy kifejlesztettek egy gyógyszert, és az vagy a mellrákra vagy a prosztatarákra működött. Most horizontálisan próbálnak átmenni más területekre. Van például egy terápia, amely csak akkor működik, ha a beteg sejtekben megtalálható egy bizonyos mutáció, amely a DNS hibajavításával kapcsolatos. Ez viszont nemcsak az emlőrákban van ott, hanem a prosztatában, a hasnyálmirigyben és a tüdőben is. Lehet, hogy egy kisebb betegpopulációt tud célozni egy adott betegségen belül, de ma már nemcsak az emlőrákosokat célozzák vele, hanem általában mindent.

Most a legnagyobb sztárok az NTRK inhibitorok, ami nagyon forró terület. Ez olyan ritka daganatokban működik, hogy az orvosoknak nagyon nehezen jut az eszükbe, hogy ott lehet a betegben, és fel kellene írni az erre adott gyógyszert. Ezzel azt akartam mondani, hogy párhuzamosan azzal, amit csinálunk, a diagnosztikai oldalon is nagyon sokat kell fejlődni.

Pont arra akartam rákérdezni, hogy a diagnosztika is megfelelő szinten van-e már, minden egyes betegségről megvan-e minden lényeges adat.

Nagy Szabolcs: Nagy innovációs verseny zajlik a folyadékbiopszia területén, több milliárd dollár ment ebbe a piacba, hogy létrehozzanak olyan új technológiákat, amelyekkel kevésbé invazív módszerrel lehet kimutatni a tumor DNS-ét, egyszerű vérvétellel. A másik oldalon a szekvenálási technológiák is fejlődtek, és egyre pontosabban, sejtszinten meg lehet mondani, hogy a mintán belül, amit kivettek a betegből, hogyan néznek ki a sejtek.

Halmazokat állítanak fel, hogy a mintában egy adag sejt ilyen, egy másik adag olyan?

Veres Dániel: Pontosan ez lenne a cél. De még mi is nagyrészt, majdnem kizárólag sejtvonalakkal dolgozunk, amelyek betegektől származnak, de lehet, hogy hatvan évvel ezelőttről. Ez azért van, mert nincs elegendő beteganyag. Megvan a diagnosztikai apparátus, amivel szekvenálni lehetne, de nem tudnak biopsziát venni a betegektől. Vagy a páciens nem járul hozzá, vagy az orvos nem szeretné ezzel is terhelni, vagy mire eljutnak a sejtek a feldolgozásra, nem olyan minőségűek.

A folyadékbiopszia működik idehaza?

Veres Dániel: Ez sehol sem működik igazából. Van egy-két daganat, amelyre vannak készletek, de ez még nem nagyon kutatott terület. Ki kell találni, hogy mi az, amit érdemes megnézni. Aki volt már vérvételen, tudja, hogy minél több dolgot szeretne tudni az orvos, annál több vért vesznek le.

Arra sincsenek mechanizmusok, hogy megszerezzék a mintákat, amikor már műtik a daganatot?

Veres Dániel: A terápiákra nagyon hamar ellenállók lesznek a sejtek. Elkezdenek adni egy hatóanyagot, és lehet, hogy fél vagy egy év után már nem fog válaszolni rá a daganatos sejt. Kiválogatódik egy olyan populáció, amely már rezisztens. Az lenne a jó, ha lehetne nézni, hogyan változik a sejt állapota, ehhez pedig állandóan mintát kellene venni.

Szalay Kristóf: Nehéz eladni a betegnek, hogy itt-ott megszurkálnánk, de nem garantáljuk, hogy ettől jobb lesz neki. Az orvosok sem tartják ezt etikusnak, és az műtétnek komplikációi is lehetnek.

Veres Dániel: A jövő az lenne, hogy amikor a műtétnél eltávolítják a szövetet, azt minél alaposabban megvizsgálják, az alapján feltérképezik, hogy milyen sejtpopulációk voltak a szervezetben, és olyan terápiát terveznek – például a Turbine segítségével –, amely a legnagyobb hatékonysággal az összes alpopulációt meg tudja ölni, ezt a terápiát kapja a beteg, és közben vérvétellel meg képalkotó berendezéssel nézik, hogy van-e új tumor kialakulóban. Így újra tudnak műteni, és adaptívan tudják folyamatosan optimalizálni a terápiát. Az immunterápiák évekig, ha nem egy egész életen át tartanak, de még a tradicionális terápiáknál is, például emlőrák esetében is úgy tíz évig adják a gyógyszert, és folyamatosan nyomon követik a beteget.

Nagy Szabolcs: A legnagyobb európai rákgyógyászati konferencián azt mondta el egy előadó, hogy az egyik páciensnél hétszer vagy nyolcszor váltottak terápiát tíz év alatt, és úgy tudták életben tartani. Mindig úgy változtattak terápiát, hogy az éppen felemelkedő rákos sejteket le tudják tarolni vele. Pont azért van nagy jelentősége a szimulációnknak, mert amíg a betegből nagyon nehéz adatot generálni, mi nagyon kevés adatból is szimulálni tudunk bizonyos sejtpopulációkat. Volt egy kutatási projektünk a Semmelweis Egyetemmel, leukémiás páciensekről kaptunk némi adatot a patológiai laborból, és mi építettünk fel azok alapján szimulált sejteket. Azt vizsgáltuk, hogy ezek a betegek a szimulációban hogyan reagálnak bizonyos gyógyszerekre, és olyan biológiai elváltozásokat kerestünk, amelyek megmagyarázzák a rezisztencia kialakulását, és amelyek alapján egy új terápiát lehetne beadni ezeknek a betegeknek. Ha szimulálni tudunk betegekből származó adatokkal, sokkal több kísérletet lehet futtatni.

Hosszabb távon lehetséges, hogy a diagnosztikában is meg tudunk jelenni, és személyre tudjuk szabni az adott beteg terápiáját, ha megjelennek a megfelelő folyadékbiopsziás módszerek, ami az adatgyűjtéshez kell.

Szalay Kristóf: Az egyik legnagyobb adatkészlet, ami hiányzik, az a kezelés utáni adatok csoportja. Az orvos beadja a betegnek javasolt gyógyszert, de nem írja le, hogy jó volt-e vagy sem. Amíg ezek az adatok nincsenek meg, nehéz lesz tanulni a betegek adataiból. A szimulációs rendszer annyival van előrébb, hogy nemcsak a nyers eredményekre lehet építeni, hanem bele van építve egy csomó biokémiai tudás, nem nulláról indulunk.

Mi kell leginkább ahhoz, hogy a szimulációk fejlődjenek?

Szalay Kristóf: Sokat haladtunk előre, 2017-ben körülbelül 300 ezer kísérletet futtatunk le egy projekt keretében, ez most körülbelül 3 milliárd körül van. A költség szerencsére nem nőtt ekkora léptékben, de azért több pénzt ölünk bele a szimulációkba, mint eddig. A felhőszolgáltatókat nagyon használjuk, az Amazont és a Microsoft Azure-t, mert ha nagyon hirtelen kell indítani egy szimulációt, nem kell ezer gépet megvenni, csak kibéreljük a kapacitást, amíg a szimuláció fut.

Amiben még nagy fejlődés történt 2017 óta, hogy sokkal több adatot tudunk átnézni gépileg, mélyebben megértjük az eredményeket. Most már nemcsak azt adjuk vissza, hogy egy adott sejt egy adott kezelés hatására él-e vagy hal-e, hanem megmondjuk azt is, hogy a sejt melyik részén történt elváltozás, miért halt meg a sejt. Ezzel a gyógyszercégek jobban megértik, hogy a gyógyszer miért hat.

Megtörténhet, hogy a gép önmaga talál majd terápiás megoldásokat?

Szalay Kristóf: Azt tudod, hogy milyen entitások a legjobb sakkozók? Az nem kérdés, hogy a legjobb gépek megverik a legjobb embereket, de nem ők a legjobb sakkozók, hanem az úgynevezett kentaurok, amikor a számítógép mellett ott ül az egyik legjobb ember, és ő választja ki a legjobb öt javaslat közül a következő lépést. Nem feltétlenül a top 1-es javaslatot.

Veres Dániel: Jó klinikai példa erre, hogy az IBM által fejlesztett mesterséges intelligencia, a Watson lehet, hogy megmondja, melyik a legjobb terápia az adott betegségre, de nem ül majd ott mellette. Ha a beteg megbízhatatlan, és nem fog bevenni napi három gyógyszert, akkor nem érdemes neki olyan gyógyszert javasolni, amit naponta háromszor kell szedni.

Ismerni kell a beteget, kommunikálni vele, hogy kiderüljön, nála melyik a legjobb terápia. Ha nem fogja bevenni, akkor hiába választanánk ki a lehető legjobb terápiát.

Mennyi pénzt kaptok, és mire fogjátok elkölteni?

Nagy Szabolcs: 3 millió eurót, és ez most egy magvető kör, az első érdemi befektetés, amit nem angyalbefektetőtől kapunk. Az útkeresésre kell, hogy megmutassuk, létre tudunk hozni egy gyógyszerkutató céget az adatokra építve.

A vállalatba olyan embert szeretnénk behozni, aki már tervezett gyógyszerkutatást. Emellett veterán stratégiai partnereket keresünk. Van egy Cambridge-i kémikus csapat, akik több gyógyszert létrehoztak már, és velük fogunk partneri megállapodást kötni, hogy új molekulákat tervezzenek nekünk, ami egyrészt értékes szabadalom lesz, másrészt használhatók lesznek a kísérletekben. A tesztkísérletünk is így indult, és rögtön kiderült, hogy állati jó ötlet, az első kísérletek alapján ígéretes.

(Borítókép: Veres Dániel, Nagy Szabolcs és Szalay Kristóf, a Turbine.ai alapítói / Fotó: Bődey János / Index)

index, Hirmagazin.eu